近日，BioNtech在其二季度财报中宣布将不参与合作项目BNT311/GEN1046(acasunlimab)的后续开发。III期临床将由合作方Genmab继续推进。

虽然此前在ASCO上披露的acasunlimab数据确实很令人鼓舞，但根据BioNtech的说法，是出于项目组合战略的顾虑，而选择“退货”的。

实际上情况也确实如此，acasunlimab无论对比同赛道竞品，还是所处BioNtech管线中的位置都比较尴尬。

想要克服给药窗口的acasunlimab

acasunlimab的诞生主要是为了克服4-1BB抗体较强的肝毒性。早期的4-1BB单抗虽然在临床前阶段展现出一些很有希望的信号，但进入临床后，就遭遇了肝毒性的治疗窗口。

4-1BB强激动抗体Urelumab就是典型，虽然抗肿瘤效果良好，但很快发生了两起由肝毒性引起的致命性不良事件，这导致BMS放弃了该管线。

后来辉瑞试图开发弱激动抗体Utomilumab，安全性确实提高了，但是抗肿瘤活性就不尽如人意，因此也被放弃。

开发双抗和联合用药就成为了4-1BB靶点的未来方向。

而PD-L1/4-1BB双抗acasunlimab旨在通过条件性4-1BB刺激增强T细胞和NK细胞功能，同时组成性阻断PD-1/PD-L1抑制轴。同时靶向双靶点能够尽可能地提升治疗窗口。

肝毒性方面肯定是优于Urelumab的，但是转氨酶升高事件依旧存在，且存在III级以上事件，在其此前在非小细胞肺癌适应症中公布的II期临床分为了三组，单药，联用K药Q3W组（3周一次给药），还有联用K药Q6W组，三组均出现了肝毒性报告。其中联用K药的Q3W组的肝毒性报告最多，Q6W组的疗效数据最好，肝毒性报告相对Q3W较少，但是仍然有3级以上事件。

疗效方面的数据虽然令人鼓舞，但是也有些疑惑，未确认的ORR似乎较多。6QW组可能是未来III期临床的开发方向。

处于赛道劣势的acasunlimab

acasunlimab此前在I期临床中尝试了直肠癌，卵巢癌，胰腺癌，非小细胞肺癌等多个癌种，但是只有非小细胞肺癌中的疗效较为优异。然而关键的是非小细胞肺癌这一赛道BioNtech还有另外一条管线BNT316/ONC-392，而且疗效也非常不错，机制上有别于传统CTLA-4+PD-1/L1的组合，是新型的CTLA-4单抗。

采用的是全新的理论和机制：传统CTLA-4单抗与CTLA-4的结合牢固，易导致Treg细胞表面的CTLA-4分子水平下降，从而引发严重的免疫相关不良反应。相比之下，ONC-392在溶酶体酸性环境中与CTLA-4解耦的特性，使得其副作用控制更为出色。在PRESERVE-001试验中，ONC-392联合K药治疗的患者中，仅发生了3例3级的免疫相关不良事件，未发生4级或5级的不良反应，安全性十分良好。这对于传统CTLA-4+PD-1/L1组合而带来的副作用可能是一种降维打击。疗效数据其实也可圈可点，2023年8月公布的数据显示，达到了22.2%的确认ORR。BioNtech专门为ONC-392开展了非小细胞肺癌的III期临床，其他相关癌种的临床也在推进，这么来看，同样打算开展非小细胞肺癌III期临床的acasunlimab反而显得多余。

有趣的是，找准赛道的同样可以反映在同靶点竞品上。同靶点赛道中，维立志博的LBL-024就选择了一项竞争没有那么激烈，且确实存在大量未满足临床需求的肺外神经内分泌癌（EP-NEC）上。

神经内分泌癌本身少见，但是两线治疗失败的预后较差，治疗选择较少，因此确实存在大量尚未满足的临床需求。

而今年ASCO的数据表明LBL-024的安全性和有效性。不良事件多为1-2级。在15mg/kg剂量下，二线治疗EP-NEC的客观缓解率（ORR）为37.5%，疾病控制率（DCR）为50.0%，且在0.8~15mg/kg的剂量范围内均观察到强力抗肿瘤活性。因此，LBL-024有望成为首款EP-NEC二线治疗进展后标准治疗方案。

写在最后

总的来说，acasunlimab被退货可能源于自身定位在BioNtech的管线中出现重合，以及同适应症赛道竞争并没有明显优势，反而有肝毒性担忧导致的。